(immunoterapia) „Dowiedzieliśmy się, że niektórych chorych można wyleczyć, niestety ale tylko w czerniaku, można opóźnić progresję. Nauczyliśmy się, że nie możemy się przesadnie bać podwójnej immunoterapii” – ocenia doświadczenia z minionego roku z podwójną blokadą immunologiczną prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej. 

„Jeżeli chodzi o odsetek działań niepożądanych podwójnej blokady immunologicznej nie jest on znamiennie wyższy niż przy stosowaniu immunoterapii w połączeniu z chemioterapią. To dlatego, że nauczyliśmy się nie bać i zarządzać działaniami niepożądanymi. Nauczyliśmy się kwalifikować chorych, wiemy którzy odniosą korzyść z zastosowania podwójnej immunoterapii” – dodaje prof. dr hab. n. med. Dariusz M. Kowalski, kierownik oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, sekretarz Generalny Polskiej Grupy Raka Płuca.
Podwójna immunoterapia powoduje blokadę dwóch tzw. immunologicznych punktów kontrolnych – niwolumab blokuje białko PD-L1, a ipilimumab białko CTLA-4. Dzięki temu komórki odporności mogą skuteczniej rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe.

Rak nerkowokomórkowy

Niwolumab z ipilimumabem stanowią jeden ze schematów zalecanych dla chorych na raka nerki z rokowaniem pośrednim i niekorzystnym według IMDC. Obserwacje wieloletnie potwierdzają skuteczność takiego leczenia. Jego efektywność obserwowana jest w praktyce klinicznej. Kardynalne znaczenie ma odpowiednia kwalifikacja do leczenia.
Podwójna immunoterapia dla chorych na raka nerkowokomórkowego (RCC) w I linii została zarejestrowana na podstawie badania CheckMate-214. Oceniano w nim stosowanie leczenia skojarzonego niwolumab+ipilimumab (NIWO + IPI cztery dawki, następnie sam niwolumab) vs sunitynib u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub rozsianym rakiem nerkowokomórkowym. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas wolny od progresji (PFS) oraz czas przeżycia całkowitego (OS). Absolutna większość pacjentów miała rokowanie pośrednie. (Teraz już wiadomo, że schemat NIWO + IPI nie jest efektywny u pacjentów o rokowaniu korzystnym). 
W czasie obserwacji wynoszącej 42 miesiące skojarzenie niwolumabu z ipilimumabem wykazało dłuższe przeżycie całkowite (mediana 47 miesięcy), wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych (42 proc.) oraz wyższy wskaźnik odpowiedzi całkowitych (11-12 proc.). W porównaniu z pacjentami przyjmującymi sunitynib w monoterapii zaobserwowano znaczącą korzyść w zakresie OS zarówno u chorych z pośrednim jak i złym rokowaniem. Działania niepożądane w przypadku dwulekowej immunoterapii nie odbiegały od oczekiwanych.
„Pacjenci ze swoistymi toksycznościami, tzw. powikłaniami immunologicznymi (irAEs – immune-related adverse events) to ta grupa chorych, których się najbardziej obawiamy. To są też rzadkie działania niepożądane, jak zapalenie mięśnia sercowego czy neurologiczne powikłania immunoterapii, związane z bardzo wysoką śmiertelnością. Wydaje się, że pierwotnie wysoka śmiertelność była konsekwencją tego, że nie umieliśmy na czas rozpoznawać działań niepożądanych, nie wdrażaliśmy odpowiednio szybko właściwego leczenia. Wiemy już, że wystąpienie części działań niepożądanych, nawet jeśli wymaga przerwania leczenia, nie jest związane z pogorszeniem rokowania chorego. Wiemy również z praktyki klinicznej, że u pacjentów, u których po wystąpieniu toksyczności o nasileniu G3-G4 wstrzymujemy terapię, odpowiedź na leczenie potrafi się utrzymywać dosyć długo” – mówi dr hab. n. med. Jakub Kucharz, prof. NIO-PIB z Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Układu Moczowego.
Prof. Kucharz wspomina, że toczyły się dyskusje o potrzebie stosowania ipilimumabu, że może sam niwolumab byłby wystarczający. Powstało kilka badań oceniających taką strategię – monoterapia anty-PD-1, następnie podanie anty-CTL-4 w przypadku progresji. „Ta strategia się nie sprawdza. Dwuskładnikowa immunoterapia powinna być prowadzona od samego początku. Wydaje się zatem, że liczba podań ipilimumabu również ma znaczenie” – ocenia ekspert.
Prof. Kucharz przedstawił wyniki stosowania podwójnej immunoterapii niwolumabem i ipilimumabem u pacjentów Kliniki Nowotworów Układu Moczowego NIO-PIB. Analiza objęła 68 chorych, u 90 proc. zdiagnozowano raka jasnokomórkowego nerki. Prawie 65 proc. z nich miało rokowanie pośrednie, absolutna większość znajdowała się w dobrym stanie sprawności.
„U 12 proc. doszło do toksyczności w stopniu G3-G4 – (najczęściej dotyczącej wątroby). Dziwi mnie nieco niski odsetek całkowitych odpowiedzi – 4,5 proc. Za to częściową odpowiedź uzyskaliśmy u 32 proc. chorych, zaś odpowiedź obiektywną u bez mała 37 proc. Mediana czasu wolnego od progresji wyniosła blisko 18 miesięcy, czyli wyraźnie więcej niż w badaniu rejestracyjnym. Myślę, że to może wynikać z nieco ostrożniejszego rozpoznawania przez nas progresji” – wyjaśnia prof. Kucharz.
„Zastosowaliśmy leczenie miejscowe w postaci radioterapii u blisko 40 proc. chorych. Do leczenia II linii przeszło niecałe 40 proc. pacjentów. Mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła blisko 40 miesięcy. W kontekście praktyki rzeczywistej i tego, że nasi pacjenci nie są tak zdrowi onkologicznie i w tak dobrym stanie jak kwalifikowani do badań klinicznych, uważam, że wyniki mamy bardzo dobry” – podsumowuje ekspert.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Badanie CheckMate-9LA było dedykowane chorym na raka niedrobnokomórkowego płuca (NDRP) wszystkich typów. Zakwalifikowano do niego osoby z chorobą w stadium IV lub z nawrotem. Pacjenci byli randomizowani do ramion z krótką chemioterapią (dwa cykle), a następnie niwolumabu z ipilimumabem lub do czterech cykli klasycznej chemioterapii. 
„Wykazano znamienną różnicę, jeśli chodzi o całkowity czas przeżycia na korzyść krótkiej chemiotrapii z podwójną blokadą immunologiczną. Wyniki były niezależne od statusu białka PD-L1, co pozwala nam uniezależnić się od jego statusu. Jeżeli chodzi o czas wolny od progresji, który przez wielu uznawany jest za najbardziej efektywny parametr skuteczności leczenia, różnica jest znamienna statystycznie na korzyść NIWO + IPI, jak również w przypadku czasu trwania odpowiedzi” – komentuje prof. dr hab. n. med. Dariusz M. Kowalski.
W analizie badania CheckMate-9LA z ubiegłego roku wyodrębniono chorych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (UON). Wykazano, że jeżeli leczenie miejscowe nie jest niezbędne, brak objawów, to po zastosowaniu podwójnej blokady immunologicznej z krótką chemioterapią wyniki leczenia są podobne do osiąganych u chorych bez przerzutów. Dodatkowo u osób, które nie miały przerzutów do UON zaobserwowano redukuje ryzyko ich rozwoju. 
Podczas tegorocznego kongresu ASCO została zaprezentowana aktualizacja badania CheckMate-9LA po 5-letniej obserwacji. Wyniki potwierdzają długotrwałą skuteczność podwójnej immunoterapii z dwoma cyklami chemioterapii w pierwszej linii leczenia pacjentów z NDRP, niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 i typu histologicznego.
„Odsetek przeżyć 5-letnich wyniósł ok. 20 proc. Do niedawna była to rzecz nieosiągalna. Szczególne wrażenie robi to w sytuacji, gdy status białka PD-L1 wynosi poniżej 1 proc.” – mówi prof. Kowalski. Dane te wskazują, że podwójna immunoterapia wsparta krótką chemioterapią powinna być rozważona 
u chorych z ekspresją PD-L1< 1 proc.
„Działania niepożądane immuno- i chemioterapii są nam znane od dawna. Wiemy też, że dodanie kolejnego leku będzie skutkowało większą toksycznością i większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. To, co ważne, jeśli te działania wystąpią, to bardzo rzadko są w 3.-4. stopniu, czyli wymagającym bardzo aktywnego działania, z reguły jest to 1.-2. stopień nasilenia” – dodaje ekspert. „Analiza populacji chorych, którzy zakończyli leczenie z udziałem podwójnej blokady z powodu wystąpienia działań niepożądanych, pokazała, że ich układ immunologiczny został tak odhamowany, że w aspekcie przeżyć 5-letnich mamy różnicę dwukrotną na korzyść, jeśli chodzi o odsetek przeżyć 5-letnich”.

Czerniak skóry

W czerniaku skóry immunoterapia skojarzona jest stosowana głównie w 4. stopniu zaawansowania. Zarejestrowane są dwie kombinacje. „IPI + NIVO jest najdłużej stosowanym, najbardziej klasycznym połączeniem i złotym standardem, ale niwolumab z relatlimabem mocno się przebijają, głównie wypierając monoterapię, ponieważ to połączenie ma porównywalną czy tylko nieco większą toksyczność od monoterapii, a jest skuteczniejsze” – zauważa prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii, przewodniczący Polskiego Towarzystwa Onkologicznego. 
Obie podwójne immunoterapie są w Polsce dostępne i stosowane. W zaleceniach są wymienione jako preferowane schematy leczenia, równorzędne. 
„W przypadku IPI + NIWO mamy 7-letnie obserwacje, mówimy o ok. 50 proc. 5-letnich przeżyć. Co więcej, na tegorocznym kongresie ESMO zostanie ogłoszona aktualizacja badania CheckMate-067 z obserwacji 10-letniej. Większość chorych biorących w nim udział zakończyła już dawno leczenie i wygląda, że nawet 40 proc. z nich zostało wyleczonych” – mówi prof. Rutkowski. 
Ekspert przyznaje, że polskie dane są nieco gorsze, bo pochodzą z rzeczywistej praktyki klinicznej. „Jeżeli popatrzymy na toksyczność, to przy dobrym przestrzeganiu algorytmów, 30 proc. pacjentów ma ciężkie toksyczności wymagające hospitalizacji. To jest bardzo przyzwoity wynik pokazujący, że przestrzegamy algorytmów i nauczyliśmy się stosować skojarzoną immunoterapię, której nie ma się co bać. Hospitalizacje to realny problem, od którego nie uciekniemy, ale mamy ich i tak mniej niż w badaniu klinicznym, dlatego że wcześnie reagujemy na toksyczność”. 
Prof. Rutkowski zauważa, że schemat IPI + NIVO daje jeszcze lepsze wyniki u chorych z mutacją BRAF, która wymaga agresywniejszego leczenia, a jednocześnie jest bardziej podatna na immunoterapię skojarzoną. „Co więcej, zaktualizowane wyniki badania DREAMseq nie pozostawiają wątpliwości, że u chorych z mutacją BRAF zastosowanie IPI + NIWO daje lepsze rezultaty niż inhibitory BRAF/MEK. Różnica w 5-letnich przeżyciach wynosiła 25 proc. na korzyść chorych, którzy otrzymali skojarzoną immunoterapię”. 
Druga podwójna immunoterapia stosowana w czerniaku, czyli niwolumab + relatlimab, której poświęcone było badanie RELATIVITY-047, nie ma tak długiego okresu obserwacji jak kombinacja niwolumab + ipilimumab – 4-letnie przeżycia wynoszą 60 proc. „To jest bardzo dobry wynik. W Europie rejestracja tego schematu dotyczy chorych z niską ekspresją PD-L1. W związku z tym nie ma wątpliwości, że jeżeli myślimy o zastosowaniu relatlimabu z niwolumabem od razu powinniśmy oznaczać ekspresję PD-L1” – podkreśla ekspert. 
Z kolei podwójna immunoterapia IPI + NIWO powinna być bezwzględnie rozważana w przypadku pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do UON, bardzo wysokim poziomem LDH, mutacją BRAF. Jak podkreśla prof. Rutkowski, większość chorych kwalifikuje się do leczenia skojarzonego. W kierowanej przez niego klinice od początku 2024 r. ponad 70 pacjentów rozpoczęło leczenie schematem IPI + NIW, a dwóch relatlimabem z niwolumabem.
Leczenie przedoperacyjne (neoadjuwantowe) skojarzoną immunoterapią pojawia się jako nowa opcja dla chorych na czerniaka w 3. stopniu zaawansowania. Celem badania NADINA opublikowanego w czerwcu tego roku była odpowiedź na pytanie, czy leczenie neoadjuwantowe u chorych na czerniaka w 3. stopniu zaawansowania (z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych) może poprawić wyniki leczenia. Okazało się, że zastosowanie terapii neoadiuwantowej opartej na połączeniu niwolumabu z ipilimumabem poprawia wyniki leczenia w zakresie czasu wolnego od zdarzeń związanych z nowotworem w porównaniu z uzupełniającym leczeniem niwolumabem.

*** Tekst powstał na podstawie wykładów wygłoszonych w trakcie sesji „Praktyka czyni mistrza – co przyniósł nam kolejny rok doświadczeń z podwójną immunoterapią”, która odbyła się podczas XXVII Kongresu Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, Gdańsk 29-31 sierpnia 2024 r.